Действие фильма «В сердце пустоши» начинает своё развитие в XIX веке. Из-за постоянных смертельных войн некоторые семьи решают отдалиться от современной цивилизации. Главными героями оказываются Люсия и Сальвадор, заботящиеся о своём маленьком сыне Диего. Не желая постоянно подвергать семью опасности, они поселяются на изолированной территории. Сальвадор делает решётку вокруг дома, надеясь, что это поможет им сохранять спокойную и тихую жизнь, сведя риски к минимуму. Он запрещает Люсии и Диего выходить за её пределы. Для этого Сальвадор использует легенду, что каждый кто пересекает эту границу, может быть пойманным неизвестными существами. Чтобы выжить, герои фильма «В сердце пустоши» вынуждены вести обособленное сельское хозяйство. Одновременно с этим Сальвадор учит Диего навыкам выживания и охоте. Но Люсия категорически против того, чтобы её супруг учил их сына этим жестоким навыкам. Однажды ночью Сальвадор рассказывает Диего историю про зверя, нападающего на людей, показывающих перед ним страх. Он говорит, что его сестра видела зверя, когда была маленькой. Вскоре рядом с домом появляется загадочная угроза.