В сиквеле Энола пытается создать собственное детективное агентство после успешного дела в первом фильме. Героиня фильма «Энола Холмс 2» сталкивается с проблемами, весьма типичными для всех женщин в 1800-х годах, такими как принадлежность к «слабому полу», когда женщины считались гражданами 2-го сорта. Кроме того, проблемой стал её возраст и тот факт, что у неё та же фамилия, что и у самого известного детектива в мире. Но Энола показала себя решительной, сильной и независимой женщиной. Сейчас, не имея возможности получить второе дело, героиня фильма «Энола Холмс 2» собирается закрыть заведение и вернуться домой. Внезапно к ней подходит нищая молодая девушка. Она просит Энолу заняться делом её пропавшей сестры. Дело оказывается частью гораздо более широкого заговора, включающего убийство, политику и жадность, с множеством поворотов на этом пути, с тайной настолько большой, что ей нужно заручиться помощью своего старшего брата Шерлока.