22 обитает в месте, где души ожидают своего перерождения в человеческом облике. Почти каждый день она видит, как её близкие друзья улетают на Землю, чтобы дать кому-то новую жизнь. И это ей совершенно не нравится. Героиня мультфильма «22 против Земли» не хочет терять своих близких и поэтому злится на планету, забирающая всех, кто ей по-настоящему дорог. Однажды 22 решает похитить несколько душ, чтобы вместе с ними организовать движение сопротивления. Именно так появляется объединение «Анонимных провокаторов и других преступников, выступающих против отправления душ на Землю». Чем дольше 22 продолжает направлять своих подопечных, тем больше втягивается. Решив не останавливаться на достигнутом, она приводит других новичков, надеясь помешать остальным душам в поисках вдохновения. Героиня мультфильма «22 против Земли» клянется, что будет всегда сражаться с планетой, забирающей её друзей. Она на многое готова пойти, лишь бы сохранить души в Великом Начале. Для этого 22 способна на хитрость, ложь, наглость и любые уговоры. Но вскоре её планы начинают рушиться. Сможет ли она достигнуть своей цели?