Повсеместная урбанизация приводит к тому, что деревни сначала становятся небольшими провинциальными городками, а затем превращаются в крупные индустриальные центры. Но далеко не все рады таким переменам. Некоторые искренне любят сельскую жизнь. В центре истории сюжета сериала «Леттеркенни» находятся Уэйн и его близкий друг Дэрил. Наблюдая за тем, как меняется мир, они приходят к выводу, что сельский мир должен быть защищён от серии процессов урбанизации. Они твёрдо уверены в своём решении и готовы отстаивать свой образ жизни до последнего. Недалеко от героев сериала «Леттеркенни» живут другие обитатели села. Все они кардинально отличаются друг от друга, хотя и поддерживают Уэйна и его приятеля. Условно местных жителей можно поделить на несколько категорий: любители неформальной музыки, поклонники хоккея и самые обычные работяги, уставшие от постоянных переработок. Периодически все они конфликтуют друг с другом, что приводит к абсурдным и забавным ситуациям.