1957 год, в самом разгаре находится Холодная война. Советские солдаты похищают Мэрион Рэйвенвуд, любовь всей жизни Индианы Джонса. Руководит отрядом специальный агент Ирина Спалько, жесткая и принципиальная женщина, которая преследует свои цели. Теперь Индиана находится перед нелегким выбором. Он может сидеть, сложа руки, ведь уже отошел от дел, но в таком случае он наверняка потеряет Мэрион. Но также он может вспомнить былые подвиги и выполнить то, что от него требует агент Спалько в обмен на свободу Мэрион. Индиана должен помочь советским разведчикам в поисках легендарной реликвии – Хрустального черепа, путь к которому полон опасностей и смертельных ловушек…